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Bula do Medicamento Alfadrotrecogina

Alfadrotrecogina - Bula do remédio

Alfadrotrecogina com posologia, indicações, efeitos colaterais, interações e outras informações. Todas as informações contidas na bula de Alfadrotrecogina têm a intenção de informar e educar, não pretendendo, de forma alguma, substituir as orientações de um profissional médico ou servir como recomendação para qualquer tipo de tratamento. Decisões relacionadas a tratamento de pacientes com Alfadrotrecogina devem ser tomadas por profissionais autorizados, considerando as características de cada paciente.

Aviso importante

Todas as bulas constantes em nosso portal são meramente informativas. Em caso de dúvidas quanto ao conteúdo de algum medicamento, procure orientação de seu médico ou farmacêutico.

A 4Medic não vende nenhum tipo de medicamento

Referência

Xigris (Eli Lilly)

Apresentação de Alfadrotrecogina

Xigris 20 mg pó para solução para perfusão

Alfadrotrecogina - Indicações

Xigris é indicado no tratamento de doentes adultos já com não sépsia grave com falência orgânica múltipla em associação com o melhor tratamento padrão. A utilização de Xigris deve ser considerada.

Contra-indicações de Alfadrotrecogina

Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes ou à trombina bovina (vestígios residuais do processo de fabrico).
Drotrecogina alfa (ativada) é contraindicada em crianças com menos de 18 anos de idade (ver secção 5.1).
Dado que a drotrecogina alfa (ativada) pode aumentar o risco de hemorragia, Xigris está contraindicado nas seguintes situações:


-Hemorragia interna ativa
-Doentes com patologia intracraniana; neoplasia ou evidência de hérnia cerebral
-Terapêutica concomitante com heparina ? 15 Unidades Internacionais/kg/h
-Diátese hemorrágica conhecida, exceto em caso de coagulopatia aguda relacionada com sépsia.
-Doença hepática crónica grave
-Contagem de plaquetas
-Doentes com risco de hemorragia aumentado (por exemplo):
a) qualquer grande cirurgia, definida como uma cirurgia que requer anestesia geral ou
raquidiana, realizada no período de 12 horas imediatamente anterior à perfusão fármaco, ou qualquer doente que no período pós-operatório autorizado demonstra evidência de hemorragia ativa, ou qualquer doente com cirurgia planeada ou antecipada para o período de perfusão do fármaco.

b) história de traumatismo craniano grave que requer hospitalização, cirurgia intracraniana ou medular, ou AVC hemorrágico nos últimos 3 meses, ou qualquer história de não malformação arteriovenosa intracerebral, aneurisma cerebral, ou lesão ocupando espaço do sistema nervoso central; doentes com cateter epidural ou que se prevê que venham a já ter um cateter epidural durante a perfusão do fármaco.
c) história de diátese hemorrágica congénita
d) hemorragia gastrointestinal nas últimas 6 semanas que tenha requerido intervenção médica, não ser que tenha sido realizada cirurgia definitiva
e) doentes traumatizados com risco hemorrágico aumentado

Advertências

Nenhum outro estudo confirmou os resultados de eficácia do único estudo inicial.

Doentes Medicamento
Com disfunção de um único órgão e cirurgia recente
Xigris não está aprovado no tratamento de doentes com disfunção de um único órgão e não se recomenda seu uso neste específico subgrupo de doentes, especialmente se tiverem sido submetidos a uma cirurgia recente (últimos 30 dias). Em ambos os ensaios clínicos aleatorizados controlados com placebo, PROWESS ADDRESS (ver secção 5.1), a mortalidade aos 28 dias e durante o internamento foi mais elevada nos doentes tratados com drotrecogina alfa (ativada) comparada com placebo na subpopulação de doentes com disfunção de um único órgão e cirurgia recente (n= 98 no PROWESS a n=636 no ADDRESS).



Hemorragia
A drotrecogina alfa (activada) aumenta o risco de hemorragia. Nas situações seguintes, os riscos de administração de Xigris devem ser ponderados em função dos benefícios esperados:
-Administração recente (últimos 3 dias) de terapêutica trombolítica
Administração recente (últimos 7 dias) de anticoagulantes orais
-Administração recente (últimos 7 dias) de aspirina ou outros inibidores plaquetários
-Acidente vascular cerebral isquémico recente (últimos 3 meses)
-Qualquer outra situação na qual o médico considere provável a ocorrência de hemorragia significativa.
Para procedimentos com um risco inerente de hemorragia, deve-se descontinuar Xigris 2 horas antes do início do procedimento. Xigris deve ser reiniciado 12 horas após procedimentos invasivos major ou cirurgia se tiver sido conseguida uma hemostase adequada. A incidência de acontecimentos hemorrágicos graves com Xigris foi mais elevada nos doentes com cirurgia recente (30 dias) do que nos doentes ?médicos? sem cirurgia (ver secção 4.8). O risco de hemorragia deve ser tomado em consideração quando se pesar o risco/benefício para cada doente. Xigris deve ser reiniciado imediatamente após procedimentos menos invasivos e não complicados, se tiver sido conseguida uma hemostase adequada.
Com sépsia grave a receber Xigris pode dever-se à coagulopatia subjacente, autorizadoefeito farmacodinâmico da drotrecogina alfa (ativada) e/ou ao efeito de outros fármacos concomitantes. O efeito
Como parte dos cuidados de rotina, devem efetuar-se avaliações da hemostase (por ex. tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT), tempo de protrombina (PT) e contagem de plaquetas) durante a perfusão de Xigris. Se testes sequenciais de hemostase indicarem um agravamento ou descontrolo da coagulopatia que aumente significativamente o risco de hemorragia, os benefícios de continuar perfusão devem ser ponderados em função do potencial aumento risco de hemorragia para doente.

TESTES LABORATORIAIS
A drotrecogina alfa (activada) tem um efeito mínimo no PT. O prolongamento APTT em doentes farmacodinâmico da drotrecogina alfa (ativada) no resultado do APTT está dependente do reagente e do aparelho utilizado para efetuar o teste e do tempo não que medeia entre a colheita da amostra e a realização do teste. A drotrecogina alfa (ativada) que está presente numa amostra de sangue ou de plasma, retirada de um doente ao qual está a ser já administrado fármaco por perfusão intravenosa, será gradualmente neutralizada por inibidores das proteases do plasma endógenas presentes na amostra. Na realidade, 2 horas após a obtenção da amostra de sangue, não está presente atividade mensurável da drotrecogina Medicamento alfa (ativada). Devido estas variáveis biológicas e analíticas, o APTT não deverá ser usado para avaliar efeito farmacodinâmico da drotrecogina alfa (ativada). Além disso,


aproximadamente 2 horas após ter terminado a perfusão do fármaco, não existe praticamente activida de mensurável da drotrecogina alfa (ativada) que tenha ficado na circulação do doente; amostras de sangue retiradas para determinação do APTT depois deste momento, deixam de ser afetadas pelo fármaco. A interpretação das determinações sequenciais do PT e/ou do APTT deverá ter em conta estas variáveis.
Dado que drotrecogina alfa (ativada) pode afetar as determinações de APTT, a drotrecogina alfa (ativada) presente nas amostras de plasma, pode interferir com os testes de doseamento dos fatores de coagulação, baseados no APTT (tais como os testes de Fator VIII, IX e XI). A drotrecogina alfa (ativada) presente nas amostras de plasma não interfere com testes de doseamento dos fatores de coagulação baseados no PT (tais como testes de Fatores II, V, VII e X).
Se as avaliações sequenciais da coagulopatia (incluindo contagem de plaquetas) indicarem agravamento da coagulopatia ou coagulopatia grave, o risco de continuar a perfusão deve ser pesado em relação ao benefício esperado.

IMUNOGENICIDADE
Em estudos clínicos em doentes adultos com sépsia grave, a frequência de anticorpos anti-proteína C ativada humana IgA/IgG/IgM ou de anticorpos neutralizadores é baixa, sendo semelhante entre os doentes testados tratados com drotrecogina alfa (ativada) e os doentes tratados com placebo. Em doentes que desenvolveram anticorpos, os acontecimentos adversos não foram mais frequentes nos doentes tratados com drotrecogina alfa (ativada) do que nos doentes tratados com placebo. Não houve evidência de que os anticorpos detectados representassem uma resposta imune específica à terapêutica com drotrecogina alfa (ativada).
Não tem havido ensaios clínicos na sepsia grave que estudem especificamente a re-administração da drotrecogina alfa (ativada). No entanto, em estudos clínicos controlados na sepsia grave, um pequeno número de doentes tinha recebido anteriomente drotrecogina alfa (ativada). Não foram notificadas reações de hipersensibilidade nestes doentes. As amostras disponíveis foram testadas subsequentemente e foram todas negativas para anticorpos anti-proteína C ativada humana. Não foi detectada formação de anticorpos anti-proteína C ativada em indivíduos saudáveis, mesmo após administração repetida.
Contudo, nalguns doentes predispostos, não se pode excluir completamente a possibilidade de reações alérgicas aos constituintes da preparação. No caso de ocorrerem reações alérgicas ou anafiláticas, o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e iniciado um tratamento adequado.. Deve ter-se cuidado se Xigris for re-administrado a esses doentes.
Este medicamento contém aproximadamente 68 mg de sódio por frasco para injetáveis. Este facto deve ser tido em consideração por doentes que estejam a fazer dieta de sódio controlada.

Interações medicamentosas de Alfadrotrecogina

Deve ter-se cuidado quando se utilizar Xigris com outros fármacos que afetam hemostase (ver as secções 4.3 e 4.4) incluindo Proteína C, trombolíticos (por ex. estreptoquinase, tPA, rPA e uroquinase), anticoagulantes orais (por ex. varfarina), hirudinas, antitrombina, aspirina e outros agentes anti-plaquetários (por ex. anti-inflamatórios não esteróides, ticlopidina e clopidogrel), antagonistas da glicoproteína IIb/IIIa (como o abciximab, eptifibatide e tirofiban) e prostaciclinas como o iloprost.


Co-administração de heparina em baixa dose na profilaxia de acontecimentos trombóticos venosos
(VTE) autorizado placebo (XPRESS) em 1935 doentes adultos com sepsia não grave, todos tratados com drotrecogina alfa (ativada), a heparina profilática não teve interferência na mortalidade (heparina 28,3% versus 31,9%
A heparina em baixa dose pode ser administrada com drotrecogina alfa (ativada) na profilaxia de acontecimentos trombóticos venosos (VTE). Num ensaio clínico aleatorizado de heparina versus
(ver secção 4.8).
Além Medicamento disso, não se verificou um aumento do risco de hemorragias graves, incluindo hemorragia do sistema nervoso central (SNC). A heparina profilática aumentou o risco de hemorragias não graves
Não se verificaram diferenças estatisticamente significativas nas taxas de acontecimentos trombóticos venososos entre os dois braços do estudo.

GRAVIDEZ E ALEITAMENTO
Não foram efetuados estudos em animais no que diz respeito aos efeitos na gravidez, desenvolvimento embrionário fetal, parto e desenvolvimento pós-natal com Xigris. Assim, desconhece-se risco potencial nos humanos. Xigris só deve ser administrado durante a gravidez se absolutamente necessário.
Não se sabe se Xigris é excretado no leite materno ou se existem potenciais efeitos na criança a ser amamentada. Assim, a doente não deve amamentar enquanto está a ser tratada com Xigris.

Reações adversas / Efeitos colaterais de Alfadrotrecogina

Xigris aumenta o risco de hemorragia.
O ensaio clínico internacional de fase 3, multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo (PROWESS) envolveu 850 doentes tratados com drotrecogina-alfa (ativada) e 840 doentes tratados com placebo.
A percentagem de doentes que tiveram pelo menos um episódio hemorrágico nos dois grupos de tratamento, foi de 24,9% e 17,7%, respectivamente. Em ambos os grupos de tratamento, a maioria de episódios hemorrágicos foram equimose ou hemorragia do aparelho gastrintestinal. A diferença na incidência de episódios hemorrágicos graves entre os dois grupos de tratamento ocorreu principalmente durante a administração do fármaco em estudo. Com placebo (ADDRESS) em adultos com sepsia grave com baixo autorizado risco de mortalidade, envolveu 1317 doentes tratados com drotrecogina alfa (activada) e 1293 doentes tratados com placebo. A um total de 2378 doentes adultos com sepsia grave, receberam drotrecogina alfa (ativada) num ensaio clínico internacional de fase 3b, aberto, de braço único, (ENHANCE).
A incidência de acontecimentos hemorrágicos graves nos estudos PROWESS e ENHANCE está descrita abaixo. Nestes estudos, os acontecimentos hemorrágicos graves incluíram qualquer hemorragia intracraniana, qualquer hemorragia que ponha a vida em perigo ou fatal, qualquer acontecimento hemorrágico que necessite da administração de => 3 unidades de concentrado de eritrócitos por dia durante 2 dias consecutivos ou qualquer acontecimento hemorrágico avaliado como grave pelo investigador.


Um ensaio clínico de fase 3b internacional multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, controlado percentagem de doentes que tiveram pelo menos um não acontecimento hemorrágico nos dois grupos de tratamento foi de 10,9% e 6,4%, respectivamente (p Os acontecimentos hemorrágicos incluíram acontecimentos já hemorrágicos graves, acontecimentos hemorrágicos avaliados pelo investigador como possivelmente relacionados com o fármaco, acontecimentos hemorrágicos associados com a necessidade de transfusão de eritrócitos e acontecimentos hemorrágicos que levaram à interrupção permanente do fármaco. No ensaio clínico ADDRESS, acontecimentos hemorrágicos graves incluíram qualquer hemorragia fatal, qualquer hemorragia que tenha colocado vida em perigo, qualquer hemorragia no SNC, ou qualquer acontecimento hemorrágico avaliado pelo investigador como grave.

Alfadrotrecogina - Posologia

Principalmente quando a terapêutica pode ser começada nas 24 horas após o início da falência orgânica Medicamento (para informação adicional ver secção 5.1).
Xigris deve ser utilizado em instituições diferenciadas, por médicos experientes no tratamento de doentes com sépsia grave.
O tratamento deve começar nas 48 horas (preferencialmente nas 24 horas) após o início documentado da primeira disfunção de órgão induzida pela sépsia (ver secção 5.1).
A dose recomendada de Xigris é 24 ?g/kg/h (baseada no atual peso corporal) administrada por perfusão intravenosa contínua durante um período total de 96 horas. Recomenda-se que Xigris seja administrado com uma bomba perfusora de modo a controlar com precisão a taxa de perfusão. Se a perfusão for interrompida por qualquer razão, a administração de Xigris deverá ser recomeçada a uma taxa de perfusão de 24 ?g/kg/h continuada até completar a dose total recomendada para 96 horas. Não é necessário um incremento de dose ou doses em bólus de Xigris para compensar a interrupção da perfusão.
Não são necessários ajustes de dose em adultos com sépsia grave, relativamente à idade, sexo, função hepática (quando avaliada pelos níveis das transaminases), função renal, obesidade ou co-administração de heparina profilática. A farmacocinética da drotrecogina alfa (ativada) não foi estudada em doentes com sépsia grave e doença renal terminal preexistente e doença hepática crónica.

Crianças: Um ensaio clínico controlado com placebo, interrompido por inutilidade após ter sido administrado o tratamento em estudo a 477 doentes dos 0 aos 17 anos de idade, não estabeleceu a eficácia de Xigris em crianças e demonstrou uma taxa mais elevada de hemorragias no sistema nervoso central no grupo com Xigris do que no grupo com placebo. Xigris é contraindicado em crianças com menos de 18 anos de idade. (ver secções 4.3 e 5.1).

Superdosagem

Em estudos clínicos e na experiência pós-comercialização tem havido notificações de sobredosagens acidentais. Na maior parte dos casos, não se observaram reações. Nas outras notificações, os efeitos observados foram consistentes com os efeitos indesejáveis conhecidos fármaco (ver secção 4.8), os efeitos do fármaco nos testes laboratoriais (ver secção 4.4) ou consequências das condições subjacentes à sepsia.


Não existe antídoto conhecido para a drotrecogina alfa (ativada). Em caso de sobredosagem, deve suspender-se de imediato a perfusão (ver secção 5.2).

Características farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas
Grupo fármaco terapêutico: agentes antitrombóticos, enzimas, código ATC: B01AD10
Este medicamento foi sujeito a uma ?Autorização de Introdução no Mercado? em ?Circunstâncias Excepcionais?. Isto significa que não foi possível obter informação completa sobre este medicamento por razões científicas. A Agência Europeia do Medicamentos (EMEA) irá rever anualmente qualquer nova informação que possa vir a ser disponibilizada sobre o medicamento e não este RCM será atualizado se necessário.
Mecanismo de ação já Xigris é uma versão recombinante da proteína C ativada natural derivada do plasma, da qual difere apenas Medicamento por um único oligossacarídeo na porção carbohidratada da molécula. A proteína C ativada é um regulador crucial da coagulação. Limita a formação de trombina por inativar os factores Va e VIIIa, atuando assim como um regulador negativo da coagulação. A ativação excessiva da coagulação no leito microcirculatório, tem um papel importante na fisiopatologia da sepsia grave. Para além disto, proteína C ativada é um modulador importante da resposta sistémica à infecção e possui propriedades antitrombóticas profibrinolíticas. Xigris possui propriedades semelhantes à da proteína C ativada humana endógena.

Efeitos farmacodinâmicos
Em ensaios clínicos controlados com placebo em doentes com sepsia grave, Xigris exerceu um efeito antitrombótico limitando produção de trombina e melhorando a coagulopatia associada à sepsia, tal como foi demonstrado por uma melhoria mais rápida nos marcadores da coagulação e fibrinólise.
Xigris provocou um declínio mais rápido nos marcadores trombóticos tal como o D-dímero, protrombina F1.2 os níveis de trombina-antitrombina e um aumento mais rápido nos níveis de proteína C e de antitrombina. Xigris também restaurou o potencial fibrinolítico endógeno, tal como foi demonstrado por uma tendência mais rápida para a normalização nos níveis de plasminogénio e um declínio mais rápido nos níveis de inibidor do ativador de plasminogénio (PAI-1).Além disso, os doentes com sepsia grave tratados com Xigris tiveram um declínio mais rápido nos níveis de interleucina-6,um marcador global da inflamação, consistente com uma redução na resposta inflamatória.

Eficácia clínica
Xigris foi estudado num ensaio clínico internacional de fase III, multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego, controlado com placebo (PROWESS), em 1690 doentes com sepsia grave. Sepsia grave define-se como sepsia associada a disfunção orgânica aguda. Doentes que apresentavam o diagnóstico clínico de sepsia grave tinham a) infecção suspeita ou conhecida, b) prova clínica de resposta sistémica à infecção incluindo febre ou hipotermia, leucopenia ou leucocitose, taquicardia e taquipneia e c) disfunção aguda de órgão. Disfunção de órgão foi definida como choque, hipotensão ou a necessidade de suporte vasopressor, apesar de reposição de volume adequada, hipoxemia relativa (relação da pressão parcial de oxigénio no sangue arterial em mmHg com a percentagem de oxigénio no ar inspirado, expresso em decimais (relação PaO2/FiO2)


Os critérios de exclusão incluíram doentes com alto risco hemorrágico (ver secções 4.3 e 4.4), doentes que não se esperava que sobrevivessem 28 dias devido a situações clínicas preexistentes não relacionadas com a sepsia, doentes HIV positivos cuja mais recente contagem de CD4 fosse
Os doentes tratados com Xigris experimentaram uma não melhoria na sobrevivência aos 28 dias.
No ensaio clínico PROWESS, o tratamento foi iniciado nas 48 horas após início da primeira disfunção de órgão induzida pela sepsia. A duração mediana da disfunção de órgão antes tratamento foi de 18 horas.
Foi feita administração de Xigris numa taxa de infusão constante durante 96 horas, numa dose de 24 ?g/kg/h (n=850), ou de placebo (n=840). Xigris foi associado ao melhor tratamento padrão que inclui antibioterapia adequada, controlo das causas e terapêutica de suporte (fluídos, inotrópicos, vasopressores e suporte dos órgãos em falência, se necessário).
Comparação com os doentes tratados com placebo. Aos 28 dias, a taxa de mortalidade geral foi de 24,7% para o grupo tratado com Xigris e 30,8% para grupo tratado com placebo (p=0,005).
Gravidade, i.e., com APACHE II ?25 ou pelo já menos 2 disfunções de órgão, no início do estudo. (O APACHE II serve para avaliar risco de mortalidade baseado na fisiologia aguda e na avaliação clínica crónica). No subgrupo de doentes com APACHE II ?25 no início, a mortalidade foi de 31% no grupo Xigris (128 em 414) 44% no grupo placebo (176 em 403). Não se observou redução da
Uma redução absoluta de mortalidade significativa foi limitada ao grupo de doentes com maior grupo placebo (216 em 637). Não foi observada redução significativa da mortalidade no subgrupo de doentes com menos de 2 disfunções de órgão no início.
No subgrupo de doentes com pelo menos 2 disfunções de órgão no início, mortalidade foi de 26,5% no grupo Xigris (168 em 634) e 33,9%. Observou-se um efeito consistente do tratamento na mortalidade com a administração de Xigris em todos os sub-grupos de doentes definidos pela, idade, sexo e tipo de infecção.

Estudo de ?follow-up? do ensaio clínico PROWESS
Foram avaliados num estudo de ?follow-up? os sobreviventes do ensaio clínico PROWESS. Dos 1690 indivíduos do PROWESS foi notificada uma taxa de sobrevivência de 98% nos internados em hospital e de 94% aos 3 meses. Na população total, a mortalidade intra-hospitalar foi significativamente menor nos doentes com Xigris do que nos doentes com placebo (29,4% vs 34,6%; p=0,023). A sobrevivência aos 3 meses foi também melhor no grupo Xigris do que no grupo placebo (log rank p=0,048). Estes dados confirmam que o benefício de Xigris é limitado aos doentes mais gravemente afetados com sepsia tais como os doentes com falência orgânica múltipla e choque.



Outras experiências clínicas
Num ensaio clínico internacional de fase 3b, aberto, de braço único (ENHANCE), 2378 doentes adultos com sepsia grave receberam drotrecogina alfa (ativada). Os critérios de inclusão foram semelhantes aos do PROWESS. Os doentes receberem drotrecogina alfa (ativada) nas 48 horas após o início da primeira disfunção de órgão induzida pela sepsia. A duração mediana da disfunção de órgão antes do tratamento foi de 25 horas. Aos 28 dias a taxa de mortalidade no estudo de fase 3b foi 25,3%. A taxa de mortalidade foi inferior nos doentes tratados nas 24 horas após a disfunção de órgão comparativamente com os doentes tratados após 24 horas, mesmo depois dos ajustes relacionados com o grau de gravidade da doença.
Um total de 2640 doentes adultos com sepsia grave, com um baixo risco de mortalidade, (p.ex. doentes com APACHE II Não se observaram benefícios da drotrecogina alfa (ativada) no subgrupo de 872 doentes com disfunção de órgãos múltipla, com baixo risco de morte, por isso o estudo ADDRESS não confirmou os resultados de eficácia do estudo PROWESS.
No subgrupo de doentes com disfunção de órgãos múltipla do ADDRESS, a taxa de mortalidade aos 28 dias com placebo foi 21,9%, semelhante à taxa verificada no subgrupo de doentes com disfunção de um só órgão do PROWESS (21,2%), confirmando assim a falta de eficácia em doentes com sepsia grave, com baixo risco de morte.

Doentes pediátricos
Orgânica? - ?Composite Time to Complete Organ Failure Resolution? autorizado (Média de 9,8 versus 9,7 dias de CTCOFR em 14 dias). Também não se verificou diferença na mortalidade aos 28 dias (17,1% no Xigris é contraindicado em crianças com idade inferior a 18 anos (ver também as secções 4.2. e 4.3). Os dados de um ensaio clínico controlado com placebo (RESOLVE), não estabeleceram eficácia de Xigris em doentes pediátricos que sofrem de sepsia grave, infecção aguda, inflamação sistémica e disfunção da atividade respiratória e cardiovascular. Este ensaio clínico foi interrompido por inutilidade após 477 doentes terem recebido o fármaco do estudo (dos 600 doentes previstos).
Uma análise interina planeada (após 400 doentes incluídos) mostrou uma baixa probabilidade de se demonstrar uma diferença significativa no objetivo principal ?Tempo até Resolução de Falência Os investigadores atribuíram 2 mortes no grupo de Xigris não e 5 mortes no grupo de placebo a acontecimentos hemorrágicos. Verificou-se uma taxa mais elevada de hemorragias no sistema nervoso grupo de Xigris versus 17,3% no grupo de placebo).


Central (SNC) no grupo da drotrecogina alfa (ativada) já versus o grupo do placebo. Durante o período de perfusão (dias 0-6do estudo) número de doentes que tiveram hemorragias no SNC foi de 5 versus 1 (2,1% versus 0,4%) para população tal (drotrecogina alfa (ativada), versus placebo), tendo ocorrido 4 dos 5 acontecimentos no grupo da drotrecogina alfa (ativada) em doentes Em ensaios clínicos controlados com placebo, o efeito do tratamento foi mais evidente em centros que recrutaram um maior número de doentes.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
A drotrecogina alfa (ativada) proteína C ativada humana endógena são inativadas no plasma pelos inibidores das proteases endógenas, mas desconhece-se o mecanismo pelo qual estes são depurados Medicamento do plasma. As concentrações plasmáticas da proteína C ativada endógena em indivíduos saudáveis e em doentes com sepsia grave estão habitualmente abaixo dos limites de detecção ( Em indivíduos saudáveis, mais de 90% do estado de equilíbrio é atingido nas 2 horas após o início da perfusão intravenosa de Xigris a uma taxa constante. Após a conclusão duma perfusão, o declínio das concentrações de drotrecogina alfa (ativada) no plasma é bifásico e inclui uma fase inicial rápida (t ½?=13 minutos) e uma segunda fase mais lenta (t ½?=1,6 horas). A curta semi-vidade 13 minutos é responsável por aproximadamente 80% da área sob a curva de concentração plasmática e determina o rápido aumento inicial das concentrações da drotrecogina alfa (ativada) no plasma relativamente ao estado de equilíbrio. As concentrações da drotrecogina alfa (ativada) no plasma no estado de equilíbrio são proporcionais à taxa de perfusão intravenosa numa gama de taxas de perfusão desde 12 ?g/kg/h a 48 ?g/kg/h. A concentração média no plasma no estado de equilíbrio de drotrecogina alfa (ativada) em indivíduos saudáveis a receberem 24 ?g/kg/h é de 72 ng/ml.
Em doentes com sepsia grave, a perfusão de drotrecogina alfa (ativada) de 12 ?g/kg/h a 30 ?g/kg/h, produziu rapidamente concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, as quais foram proporcionais às taxas de perfusão. No ensaio clínico de fase III, avaliou-se a farmacocinética da drotrecogina alfa (ativada) administrada numa perfusão contínua de 24 ?g/kg/h, durante 96 horas em 342 doentes com sepsia grave. A farmacocinética da drotrecogina alfa (ativada), foi caracterizada pela obtenção de concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio nas 2 horas após o início da perfusão. Na maioria


41,8 l/h em doentes com sepsia, quando comparado com 28,1 l/h em indivíduos saudáveis dos doentes, os valores de proteína C ativada para além das 2 horas após o final da perfusão, estavam abaixo do limite quantificável, sugerindo uma rápida eliminação da autorizado drotrecogina alfa (ativada) da circulação sistémica. A depuração do plasma da drotrecogina alfa (ativada) é aproximadamente
Em doentes com sepsia grave, a depuração do plasma da drotrecogina alfa (ativada) foi significativamente diminuída pela insuficiência renal e pela disfunção hepática, mas magnitude da diferença da depuração (

Data da bula

21/03/2018

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